Uma das maiores autoridades no assunto avalia as novas terapias para tratamento das Doenças Inflamatórias Intestinais e afirma que elas ainda são pouco comuns

Para esta edição, a ABCD em Foco conversou com uma das maiores autoridades médicas em doenças inflamatórias intestinais: o Dr. Russell D. Cohen, que tem o seu nome na lista dos melhores médicos da América e dos melhores de Chicago, onde trabalha. O Dr. Cohen é professor de Medicina do setor de Gastroenterologia da Universidade de Chicago e também é diretor assistente da Clínica de Pesquisa de Doenças Inflamatórias Intestinais e codiretor da Clínica de DII da Universidade de Chicago. Ele é autor e co-autor de mais de 66 artigos a respeito da doença de Crohn e da colite ulcerativa, publicados em jornais científicos de grande prestígio. Sob sua responsabilidade estão 42 projetos de pesquisa na área de Gastroenterologia. Seu interesse específico sempre esteve focado em doenças inflamatórias intestinais, incluindo investigações sobre terapias padrão de tratamento e terapias experimentais do setor farmacológico, sobretudo com relação a agentes imunomoduladores. Membro de quase uma dezena de associações médicas americanas, o Dr. Cohen fez uma pausa no seu

atribulado dia-a-dia de trabalho para dar a seguinte entrevista:

 O senhor acredita que a incidência das doenças inflamatórias intestinais (DII) está aumentando em todos os lugares? Há alguma razão para isto?

Os índices de incidência da DII parecem ser diferentes para Crohn e colite ulcerativa. Para a doença de Crohn, parece estar havendo um aumento dramático da incidência em áreas do mundo onde antes era raramente vista, ou ao menos pouco comum, como Japão, Singapura e América do Sul, lugares tradicionalmente com baixos índices da doença. Entre imigrantes desses locais estabelecidos nos Estados Unidos e na Europa Ocidental também. Isso levantou a questão do impacto da dieta, do estresse e de outros fatores ambientais ou da combinação deles que poderiam levar ao aumento da in­cidência da doença ou predileção para não mascará-la.

No caso da colite ulcerativa, os índices caíram ou ficaram estáveis no mundo industrializado durante os anos 70 e 80, mas parece que voltaram a crescer gradualmente nos últimos anos em todo o mundo. Isto é mais evidente em grupos populacionais onde sua incidência era pouco retratada, assim como na doença de Crohn. Em decorrência da grande diferença do acesso a procedimentos diagnósticos entre países ricos e pobres, o aumento da incidência nestes últimos pode se dever, em parte, ao melhor estudo diagnóstico dessas populações. Não está claro, no entanto, o quanto a melhora da qualidade do atendimento médico poderia influenciar as estatísticas.

 Qual a sua opinião sobre o aumento de incidência em países em desenvolvimento, como o Brasil, por exemplo?

Acho que o Brasil é um exemplo perfeito do que discutimos anteriormente. O que será que ocorre para aumentar a incidência?

a) Será o acesso ao sistema de saúde? A doença estaria apenas sendo detectada antes e de forma melhor, em decorrência do avanço tecnológico? Será que o acesso a uma melhor medicina antecipa o diagnóstico?

b) Haveria uma chance de modificações do sistema imune, induzidos por distúrbios infecciosos na infância? Modificações da flora intestinal por fatores ambientais poderiam ser responsáveis?

c) Será uma combinação de a+b?

d) Impacto de medicações - antibióticos, suplementos, etc.

e) Níveis vacinais?

f) Chance de modificação no pool genético dos brasileiros (imigrantes de outros países com maiores índices de DII)?

Acredito que é importante ter em mente que apesar da incidência estar aumentando, a DII ainda é pouco comum em todo o mundo. Isto fala contrariamente a algum fator dietético, vacinal, ou ambiental comum, a menos que realmente haja um perfil genético específico e raro para desencadeála.

 Atualmente o senhor vê mais crianças desenvolvendo DII?

Eu não trato de crianças, mas entendo que a incidência acompanha os dados que já mencionei. Há grande interesse sobre o impacto do fumo e do aleitamento materno em crianças de famílias com DII. Estes estudos são difíceis de ser concretizados devido a vários detalhes que podem confundir os resultados.

 Quais as medicações mais usadas para manutenção do tratamento da doença de Crohn?

A doença de Crohn tem várias formas de apresentação em diferentes indivíduos. Como resultado, é muito difícil conduzir estudos científicos nessa população e muitas recomendações de tratamento podem não ser baseadas em evidências. Alguns pacientes com doença leve a moderada podem ser mantidos com sulfa ou Mesalazina, que são efetivas na indução da remissão. Certos antibióticos, especialmente a Ciprofloxacina e o Metronidazol, também beneficiam alguns pacientes. Os dados da medicina baseada em evidência para manutenção, no que diz respeito a Mesalazina, são fracos, e com relação aos antibióticos, não existem. Pacientes dependentes de corticóides geralmente são mantidos com imunossupressores, como Azatioprina, 6-mercaptopurina e Metotrexate. Os estudos com estas drogas são antigos e mostram que o sucesso da manutenção depende do seu uso prolongado. Além disto, mostram que a suspensão desses medicamentos comumente acarreta a recidiva da atividade. O Infliximabe provou ser eficaz na manutenção da doença de Crohn luminal e fistulizante. O Natalizumabe, recentemente lançado no mercado americano para tratamento de esclerose múltipla, também parece promissor. Entre os medicamentos considerados inapropriados para manutenção estão os corticóides, apesar de eventualmente serem necessários por perío­dos mais prolongados. A Ciclosporina e o Tacrolimus não tiveram sua segurança ou efetividade demonstradas para uso prolongado.

 Qual é a sua opinião sobre o uso de imunossupressores na Doença Inflamatória Intestinal?

São medicações excelentes para o tratamento da DII, em especial naqueles pacientes que necessitam de corticóides ou que têm a doença leve à moderada. Nas doses apropriadas são seguros e a ocorrência de infecções sérias é rara. São claramente sub-utilizados, enquanto os corticóides são superutilizados, representando uma das mais perigosas práticas da Gastroenterologia.

 Na sua opinião, as novas medicações em testes vão de fato representar uma esperança de melhores opções para estas doenças?

Atualmente há muitas terapias excitantes em testes. Uma clas­se de drogas é a dos anti-TNF, como o Infliximabe, Adali­mumabe, etc. Dada a eficácia do Infliximabe, muitos vêem esta terapia como a melhor esperança, mas outros anti-TNF, como o Etanercept, mostraram resultados pouco animadores e, portanto, há que se observar outros fatores. Agentes de antiadesão molecular, como o Natalizumabe, são outra direção promissora, especialmente nos pacientes que não respondem aos anti-TNF. Agentes que têm como alvo a Interleucina-12 e outras citoquinas inflamatórias (substâncias envolvidas no processo), anti-CD3, também parecem ter resultados preliminares interessantes. Temos, ainda, tido interesse nas colunas de aférese que têm sido utilizadas no Japão como possível terapia sem medicação. Infecções intencionais com helmintos (parasitas) também foram usadas de forma preventiva ou terapêutica na DII. Parece lógico pensar que todas essas terapias biológicas serão mais efetivas que as previamente utilizadas. A segurança dessas terapias, no entanto, precisa ser melhor avaliada, assim como a determinação dos casos que realmente a necessitam (talvez através de estudos do perfil genético, ou fármaco-genético). Esta é a aposta para o futuro.

 O senhor acredita que vai demorar muito para alcançarmos a cura da Doença Inflamatória Intestinal? O senhor acredita que ela vai chegar?

Eu não acredito que a DII seja “uma” doença, mas sim várias e, devido à complexidade do sistema imunológico e às múltiplas variações genéticas, a idéia de uma verdadeira “cura” parece tentadora, mas difícil de se tornar realidade. Pode haver algum benefício protetor em ter um sistema imune que funciona em etapas, como nas pessoas com DII, e esses altos e baixos dos processos imunes podem fazer com que não “queiramos” a cura, pois poderia deixar os doentes vulneráveis a outros problemas mais sérios como infecções e tumores. Acho mais realístico pensar sobre: geneticamente determinar pessoas suscetíveis a DII; evitar exposição a fatores desencadeantes (fumo? anti-inflamatórios?, estres­se?, etc.); talvez tratar com helmintos não patogênicos; desenvolver terapias efetivas e seguras; identificar os outros órgãos que podem ser afetados e ter terapias dirigidas para esses também.

 O senhor concorda que o sistema de saúde do gover­no deve cobrir os custos do tratamento destas doenças?

Absolutamente. Ao contrário de muitas doenças, a DII afeta pessoas na fase mais produtiva de suas vidas. O impacto na escola, trabalho, vida profissional e pessoal pode ser terrível e o custo para a sociedade é muito maior do que deixar estas pessoas bem. O sistema de saúde difere muito entre os países, o que dificulta extrapolar a situação e dados econômicos de um país para outro. Por exemplo, uma pesquisa por mim realizada mostrou que manter pacientes em remissão com uma medicação cara como o Infliximabe, os mantêm longe do hospital e do pronto socorro, diminui o número de algumas cirurgias, de procedimentos radiológicos, endoscópicos e outros suportes médicos. Dados da Escandinávia mostraram que os custos indiretos (ausência no trabalho, incapacidade funcional, etc.) representam 68% do custo total de pacientes com DII. Em média, neste estudo, 1 a cada 6 pa­cientes com doença de crohn não esta­va ple­namente apto para suas funções. O custo para a sociedade é inacreditável. É ingenuidade pensar que o governo ou a sociedade pode estar “economizando” dinheiro negando tratamento médico adequado a esses pacientes e ao mesmo tempo é desumano.

 Qual é a sua opinião sobre o papel da genética no futuro do tratamento da DII?

Ficamos muito excitados quando o primeiro gen relacionado com a doença de Crohn (NOD-2) foi anunciado por pesquisadores (incluindo minha colega de trabalho Judy Cho) mas o entusiasmo se esfriou um pouco quando percebemos que muitos pacientes com Crohn não tinham o gen NOD-2, e que não ocorria na colite ulcerativa, e ainda que sua presença não significava uma resposta previsível à determinada terapêutica, etc. Há muitos genes e combinações genéticas na DII e te­nho esperança que um dia possamos ser capazes, através de análises genéticas, de verificar o risco da doença, avaliar a resposta terapêutica ou prevenção. Creio que a farmacogenética é muito excitante e com ela poderemos adaptar um tratamento específico para cada indivíduo, verificando seu código genético e evitando tratamentos que não lhe seriam eficazes e poderiam trazer efeitos adversos. Informações genéticas podem, entretanto, também ser indesejáveis. Falar para alguém que ele tem código genético para a doença e que pode ou não desenvolvê-la é muito controverso, especialmente quando não se pode curá-lo. Nos EUA, as companhias de seguro privado, poderiam colocar empecilhos ou ainda cobrar a mais pelo ris­co. Informação genética é um assunto delicado, que deve ser manejado de forma apropriada e não mal inter­pretada. O futuro para muitas doenças, incluindo a DII, se sustenta potencialmente na genética, mas teremos que esperar por futuros desenvolvimentos na área, antes de poder usar com confiança essas informações.