O papel atual das drogas imunossupressoras no tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa.

Muitos anos se passaram desde a descoberta acidental de que a sulfassalazina era efetiva no tratamento da colite ulcerativa. Depois descobriram que o agente efetivo na sua fórmula não era a parte que contém a “Sulfa” – e que causa a maior parte das reações alérgicas e tóxicas. A Sulfassalazina e seus derivados ativos (Mesalazinas) também são efetivas nos casos leves da doença de Crohn. Com a descoberta da cortisona, os gastroenterologistas e seus pacientes com DII observaram respostas terapêuticas mais positivas do que jamais poderiam acreditar. Isto, infelizmente, levou a um período de complacência e redução nas pesquisas clínicas até ser compreendido que o efeito favorável de corticóides era curto, e que diminuía ou era eliminado com a redução ou parada da administração da droga. Além disso, os efeitos colaterais eram excessivos. Pesquisadores clínicos estabeleceram que os corticóides não têm valor na manutenção. Seu melhor uso subseqüente foi reconhecido somente como uma droga de fase aguda. A arte de usar esteróides foi centralizada no sentido de ganhar tempo para que as drogas de ação mais lenta possam agir na manutenção. De fato, os compostos Mesalazina e Sulfassalazina têm servido para este propósito, mas somente em pequena porcentagem dos casos.

Nos anos 60, o conceito de doença auto-imune passou a ser apreciado e os médicos consideraram doenças de origens indeterminadas dentro desta categoria. Estudos imunológicos foram lançados e nesta mesma década auto-anticorpos foram descobertos em pacientes com colite ulcerativa. Logo, a Azatioprina foi usada para inibir a rejeição de um rim transplantado de um doador. Bean, na Austrália, tratou com sucesso um paciente com colite ulcerativa com 6-Mercaptopurina (6MP), um derivado metabólico mais puro da Azatioprina. Brooke, na Inglaterra, reportou alguns casos de reversão de doença de Crohn severa, incluindo alguns com fístulas complexas, em pacientes tratados com Azatioprina, depois de falha nos esforços cirúrgicos, algo nunca visto anteriormente.

Minhas próprias experiências iniciais com 6MP nos pacientes com colite ulcerativa determinaram que a droga tinha sucesso, não dramaticamente, mas depois de um uso prolongado. A 6MP foi favorecida no lugar da Azatioprina porque Wisch, um hematologista que trabalhava conosco, já havia tido experiências com a droga em tratamentos com leucemia infantil. Com o encorajamento da inicialmente formada Ileitis Foundation in the United States (mais tarde conhecida como National Foundation for Ileitis and Colitis e atualmente Crohn’s and Colitis Foundation of America), eu e Present lançamos um estudo controlado de 6MP na doença de Crohn que provou que a mesma era efetiva no tratamento das primeiras manifestações de DII, no fechamento de fístulas, na prevenção de pequenas obstruções intestinais e na eliminação de corticóides. Nosso estudo aconteceu ao mesmo tempo em que o estudo cooperativo nacional da doença de Crohn (NCCDS) concluiu que a droga parenta da 6MP, Azatioprina, não tinha efeito. A diferença nos resultados podia ser explicada pelos diferentes protocolos, particularmente porque no da NCCDS a Azatioprina era suspensa na 17ª semana – muito cedo para que um grande número de pacientes respondesse.

Mesmo que inicialmente houvesse resistência da comunidade gastroenterológica em aceitar a “droga tóxica” para o tratamento de uma “doença benigna”, nem o 6MP provou ser tóxico, nem deveria qualquer clínico considerar a doença de Crohn como sendo tão benigna naquela época. A maioria dos pacientes com a doença de Crohn era formada por jovens, física e emocionalmente, incapacitados pela doença ou por complicações da terapia com corticóides. A 6MP foi a primeira droga de manutenção que mostrou fechar as fístulas. A maior parte da toxidade do 6MP acontece cedo, com três semanas de tratamento e é caracterizada por reações alérgicas que diminuem quando a droga é retirada. A droga pode ser reintroduzida e tolerada mesmo na dose completa, dessensibilizada (reintroduzida com doses crescentes) ou mudando da 6MP para Azatioprina, ou vice-versa. Já houve casos em que várias formas de câncer apareciam em pacientes que estavam tomando ou já haviam tomado a droga, mas todos os grandes estudos até a presente data mostram que a incidência não é maior do que em pacientes com DII não tratados com 6MP ou Azatioprina.

Hoje a 6MP e a Azatioprina são consideradas as melhores drogas disponíveis para a indução do alívio e terapia de manutenção para colite ulcerativa e doença de Crohn moderada a severa. Em novos casos, quando a doença pode ainda estar leve, o tratamento pode começar com um dos produtos 5ASA (Mesalasina), porém quando se percebe que o tratamento não está funcionando deve-se introduzir a 6MP. Em alguns casos, corticóides são necessários para garantir o tempo exigido para a 6MP ter sucesso. Uma vez que a 6MP é efetiva e bem tolerada, estudos mostram que existe razão para ficar com a droga indefinidamente. Somente quando existe a gravidez e a doença está em remissão a droga pode ser parada temporariamente. Gastroenterologistas pediátricos agora consideram a 6MP como uma droga de primeira linha, normalmente combinada com a prednisona (um corticóide) usado temporariamente para ganhar tempo até que a 6MP possa ter efeito.


“a 6MP é provavelmente a melhor droga que temos disponível no mercado para o tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa nos estágios moderado a severo, nos dias de hoje.”


Com a descoberta do Infliximabe (Remicade), a droga antifator de necrose tumoral (anti-TNF), para a doença de Crohn, novas perguntas surgiram. Esta droga é ministrada por infusão intravenosa e tem valor de manutenção. Pode ser que se prove que o Infliximabe seja uma melhor opção do que corticóides para ganhar tempo até a 6MP ter efeito, uma vez introduzida. Neste caso, alguns pacientes vão requisitar reinfusões de Remicade e outros não. Se, porém, o tratamento com 6MP já está estabelecido mas a doença de Crohn está fora do controle, infusões de Remicade podem ser aplicadas e mais provavelmente será requisitada a manutenção juntamente com a 6MP. Ainda mais, o uso coincidente do 6MP com Infliximabe pode se mostrar como redutor no desenvolvimento de anticorpos para o Infliximabe, reduzindo as reações alérgicas e ainda oferecendo reações sinérgicas favoráveis.

Dada a preocupação com a eficácia, segurança e a fácil administração da droga, a 6MP é provavelmente a melhor droga que temos disponível no mercado para o tratamento da doença de Crohn e da colite ulcerativa nos estágios moderado a severo, nos dias de hoje.

*Dr. Burton I. Korelitz é diretor de pesquisa clínica do Setor de Gastroenterologia do Departamento de Medicina do Hospital Lenox Hill, em Nova York, e Sócio Benemérito da ABCD.
Foi ele, juntamente com uma equipe, que primeiro demonstrou a eficácia dos imunossupressores na DII.